基因组不稳定：MSI-H肿瘤的“双刃剑”特征
微卫星高度不稳定性是一种由DNA错配修复系统缺陷导致的基因组状态。当细胞失去纠错能力，微卫星区域便会积累大量突变，这种遗传特征在结直肠癌、子宫内膜癌和胃腺癌中尤为常见。
MSI-H犹如一把“双刃剑”：一方面，其产生的大量异常蛋白容易被免疫系统识别，使得这类肿瘤通常对免疫检查点抑制剂表现出良好应答；另一方面，随着治疗时间延长，耐药问题逐渐凸显，严重影响患者的长期生存获益。这一困境促使科学界不断探索新的治疗靶点。
合成致死新机制：WRN成为MSI-H肿瘤的“致命弱点”
沃纳综合征解旋酶的发现为这一难题提供了创新解决方案。作为一类参与DNA复制、修复及端粒维持的多功能解旋酶，WRN在MSI-H肿瘤中扮演着至关重要的角色。
研究揭示，WRN与MSI-H之间存在独特的合成致死关系：在MSI-H肿瘤细胞中，WRN功能缺失会导致DNA双链断裂、染色体碎片化并最终引发细胞凋亡；而对正常细胞影响甚微。这一特性使WRN成为极具选择性的理想治疗靶点。
研发进展：多款抑制剂进入临床验证阶段
基于这一机制，全球已有数十款WRN靶向药物进入研发管线。近期研究显示，一款强效且高选择性的共价变构WRN抑制剂在临床前实验中展现出显著疗效，能够选择性清除MSI-H肿瘤细胞，并在结直肠癌模型中诱导肿瘤消退。
目前，该抑制剂已进入临床试验阶段，研究团队正在评估其单药或联合免疫疗法治疗晚期MSI-H实体瘤的安全性与有效性。与此同时，另一款非共价变构型WRN抑制剂也已进入I期临床试验，在MSI细胞系及患者来源移植瘤模型中均证实了其抗肿瘤活性。
随着药物发现平台的持续迭代与共价小分子策略的进步，WRN抑制剂的研发进程正在加速。这一新兴治疗方向不仅为MSI-H肿瘤患者提供了全新的精准治疗选择，更有望与现有免疫疗法形成有效补充，共同提升肿瘤治疗的长期效果。
作为肿瘤精准治疗的重要突破，WRN靶向策略的成熟将进一步完善MSI-H肿瘤的治疗体系，为更多患者带来新的生存希望。
