机制突破：KDM6A基因的性别特异性表达
长期以来，神经科学领域一直存在一个未解之谜：为何女性在多发性硬化和阿尔茨海默病等神经系统疾病中的发病率显著高于男性？此次研究首次将答案指向了特定的遗传机制。
研究团队聚焦于大脑中的关键免疫细胞——小胶质细胞，发现在多发性硬化小鼠模型中，雌性个体小胶质细胞的基因失调程度显著高于雄性。进一步的机制研究揭示，KDM6A作为一种能够逃逸X染色体失活的X连锁基因，在雌性个体中的表达水平天然较高。
该基因编码的组蛋白去甲基化酶能够调控多个靶基因的激活。由于女性细胞中两条X染色体上的KDM6A基因都能保持活性，导致其表达量显著高于男性，这被认为是导致神经系统疾病性别差异的重要分子基础。
实验验证：基因干预展现显著疗效
为明确KDM6A基因的具体作用，研究团队进行了精密的基因干预实验。通过特异性敲除雌性多发性硬化小鼠小胶质细胞中的KDM6A基因，研究人员观察到显著的神经保护效应。
实验结果显示，基因敲除后，雌性小鼠的疾病相关标志物表达水平显著降低，静息态小胶质细胞标志物水平大幅提升，脊髓组织中异常的翻译组学变化也得到有效逆转。值得注意的是，相同的基因干预对雄性多发性硬化小鼠仅产生轻微影响，这一对比结果凸显了KDM6A调控机制的性别特异性。
研究还发现，常用糖尿病药物二甲双胍能够抑制KDM6A的组蛋白去甲基化酶活性。在动物实验中，二甲双胍治疗可改善雌性（而非雄性）多发性硬化小鼠的病情，并使紊乱的小胶质细胞翻译组谱恢复正常，为老药新用提供了实验依据。
临床意义：从机制研究到治疗突破
为确保研究结果的临床相关性，团队进一步分析了人源样本数据。对人源小胶质细胞的转录组学分析证实，女性小胶质细胞中KDM6A的表达水平确实高于男性，且女性多发性硬化患者的小胶质细胞存在更广泛的基因失调现象。
这一发现成功将小鼠模型中的机制研究延伸至人类疾病场景，大幅提升了研究的转化潜力。研究不仅从分子层面解答了“女性多发性硬化发病率显著高于男性”的临床谜题，还为开发性别特异性治疗方案提供了新思路。
目前，研究团队正在进一步探索二甲双胍作为女性多发性硬化患者治疗药物的临床应用前景。这一突破性发现有望为神经系统疾病的精准医疗开辟新的途径，推动针对不同性别患者的个体化治疗策略发展。
