研究团队通过解析LZTR1与RIT1、MRAS及KRAS突变体的复合物结构，发现LZTR1形成独特的β-螺旋桨结构，其中心通道在结合RAS后被堵塞。RAS蛋白通过Switch-I和Switch-II区域与LZTR1的六个Kelch motifs形成广泛相互作用，建立了大量氢键、盐桥和范德华力接触网络。
关键发现显示，LZTR1仅与GDP结合状态的RAS蛋白发生高亲和力结合，而对GTP结合状态无识别能力。这种特异性识别源于GTP结合诱导的switch区域构象变化，导致其与LZTR1结合界面在空间上不兼容，从结构层面解释了识别机制的选择性。
疾病关联：致病突变破坏RAS降解导致信号异常
研究深入分析了与努南综合征和神经鞘瘤病相关的LZTR1 Kelch结构域错义突变。根据结构-功能关系，这些致病突变可分为三类：直接破坏与RAS相互作用的I型突变、破坏关键结合环稳定性的II型突变，以及破坏结构稳定性的III型突变。
其中最常见的G248R突变通过引入空间位阻直接阻碍与RIT1的结合。动物实验证实，Lztr1G248R敲入小鼠表现出与完全敲除小鼠相似的表型：胚胎致死、出血异常与肝脏细胞凋亡，这表明破坏LZTR1–RAS相互作用足以模拟LZTR1完全缺失的表型。
治疗前景：为靶向降解KRAS开辟新途径
研究发现，KRAS-T35A和E62A突变可显著增强其与LZTR1的亲和力并促进降解，这为开发“分子胶”小分子提供了重要启示。通过设计能够稳定LZTR1–KRAS相互作用的化合物，有望实现选择性降解致癌KRAS的目标。
由于RAS蛋白持续进行核苷酸交换，靶向其GDP状态并引导降解，可有效降低总RAS水平，进而抑制肿瘤信号输出。这一策略为克服传统抑制剂面临的挑战提供了新思路，特别是针对KRAS这一长期难以攻克的癌症驱动基因。
该研究不仅深化了对RAS蛋白调控机制的理解，更重要的是为开发靶向致癌RAS的蛋白降解疗法奠定了理论基础。随着基于结构的药物设计技术不断发展，利用LZTR1介导的降解途径开发新型抗癌药物，有望为携带RAS突变的癌症患者带来新的治疗希望。
