乳腺癌已超越肺癌成为全球发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌（TNBC）作为预后最差的亚型，约占所有乳腺癌病例的10%-20%。由于不表达雌激素受体、孕激素受体和HER2，TNBC患者无法从内分泌和靶向治疗中获益，化疗仍是标准方案，但常伴随耐药性和严重毒副作用。
创新发现：DCC-2036重塑肿瘤免疫微环境
南华大学附属第一医院祖旭宇教授、申莹莹教授团队在《Molecular Therapy》发表的最新研究，为破解这一难题提供了新思路。研究团队发现，小分子酪氨酸激酶抑制剂DCC-2036能够诱导肿瘤相关巨噬细胞从促癌的M2型向抑癌的M1型重极化，并显著增强CD8+T细胞的抗肿瘤免疫应答。
研究采用体外细胞模型与体内小鼠模型相结合的实验策略，系统评估了DCC-2036对TNBC免疫微环境的重塑作用。在体外实验中，研究团队通过IL-10诱导建立M2型巨噬细胞模型，证实DCC-2036处理能显著上调M1标志物表达、下调M2标志物表达。Transwell实验进一步显示，经DCC-2036处理的M2巨噬细胞及其条件培养基能有效抑制TNBC细胞的迁移与侵袭能力。
机制解析：HCK靶点驱动代谢重编程
在机制探索方面，研究团队通过靶标捕获、分子对接和生物物理验证等技术，首次确认非受体酪氨酸激酶HCK是DCC-2036在TAMs中的关键作用靶点。多组学分析揭示，DCC-2036靶向抑制HCK后，调控下游PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进谷氨酰胺合成酶蛋白泛素化降解，进而激活HIF1α介导的代谢重编程。
这一系列分子事件驱动TAMs从氧化磷酸化向糖酵解转变，实现M1型极化，同时减少IL-10分泌，从而增强CD8+T细胞抗肿瘤免疫反应。临床数据分析显示，HCK在TNBC患者中高表达，且与M2型巨噬细胞标志物及谷氨酰胺合成酶表达高度相关，进一步验证了HCK作为TNBC免疫调节关键因子的临床意义。
应用前景：联合治疗展现协同增效潜力
在动物模型实验中，研究团队构建了4T1细胞乳腺原位移植模型和肺转移模型，发现口服DCC-2036能显著抑制肿瘤生长和肺转移。通过免疫组化和流式细胞术分析，治疗组肿瘤组织中TAMs呈现M2向M1极化转变，CD8+T细胞数量和活性显著提升。
尤为重要的是，DCC-2036与免疫检查点抑制剂（PD-L1抑制剂Atezolizumab和CTLA-4抗体）联合治疗显示出卓越的协同效果，能显著抑制TNBC肿瘤生长且无明显毒副作用。ADMET分析同时证实DCC-2036具有良好的类药物特性，为其临床转化奠定基础。
该研究由硕士研究生梁雨欣、曾琦婷作为共同第一作者完成，南华大学附属第一医院为第一和通讯作者唯一单位。这一创新发现不仅揭示了DCC-2036通过代谢重编程重塑肿瘤免疫微环境的新机制，更为改善TNBC免疫治疗提供了具有重要临床转化价值的新策略。
